Am östlichen Saaleufer erhebt sich auf hohem Sandsteinfelsen das einstige Residenzschloss der Fürsten von Anhalt-Bernburg. 961 wird eine Brandanburg erstmals urkundlich erwähnt, die wegen ihrer günstigen Lage auf einem Felssporn schon lange zuvor der Bevölkerung als Fliehburg diente. Im 16. Jh. erfolgte der Ausbau zu einem der eindrucksvollsten Renaissance-Schlösser Mitteldeutschlands.
Das Museum erstreckt sich mit seinen 30 Ausstellungsräumen über die verschiedenen Häuser des Schlossensembles. Die Dauerausstellungen umfassen Ur- und Frühgeschichte der Saalelandschaft, Kultur- und Technikgeschichte der Mühlen und Müller im unteren Saaletal und ein Münzkabinett. Die Mineraliensammlung erhielt eine moderne Präsentation, zu der auch eine multimediale Darstellung der Harzer Bergbaugeschichte gehört.
Im romanischen Kellergewölbe stößt man auf eines der dunkelsten Kapitel des Mittelalters: Über 70 Folter- und andere Instrumente vom Keuschheitsgürtel bis zur Würgeschraube lassen den Besucher erschaudern. Die Galerie im Alten Haus zeigt in wechselnden Sonderausstellungen zeitgenössische Kunst. Während der Restaurierung und Neugestaltung des Museums (bis 2022 geschl.) finden Wechselausstellungen auch im Eulenspiegelturm aus dem 12. Jh. statt. Die barocken Schlossgärten laden jederzeit zu Spaziergängen ein.