Der berühmte Renaissancearchitekt, Kunsttheoretiker und Humanist Leon Battista Alberti (1404-72) gestaltete die Franziskanerkirche im 15. Jh. zum Mausoleum für den Condottiere (Söldnerführer) Sigismondo Malatesta (1417-68) um. Die geplante Kuppel nach Vorbild des Pantheon zu Rom wurde jedoch ebensowenig verwirklicht wie der obere Fassadenabschluss. In den Blendarkaden beidseits des Portals sollten die Sarkophage Sigismondos und seiner Frau Aufstellung finden.
In der Cappella delle Reliquie zeigt das 1451 gemalte Fresko ›Der Fürst kniet vor dem hl. Sigismund‹ von Piero della Francesca den für seine Gewaltherrschaft bekannten Stifter in frommer Sanftheit in Begleitung eines Hundes bei seinem Namenspatron. Der Renaissancebildhauer Agostino di Duccio fertigte für die übrigen Grabkapellen erzählfreudige Reliefs und Putten. Den Chor beherrscht ein bemaltes Tafelkreuz (1312) von Giotto.
