Um 450 soll St. Patrick auf dem Grund, auf dem die Kathedrale heute steht, Christen getauft habe. 890 wurde das erste Mal eine Kirche dokumentiert. Die Kathedrale, wie sie heute noch steht, soll bereits 1220 - 1260 erbaut worden sein. Zehn Jahre später wurde die Lady Chapel hinzugefügt.
Die älteste Schule Irlands, die Cathedral Choir School, wurde 1432 gegründet. Bis heute singen die Schüler zweimal täglich in der Kathedrale.
Im Jahr 1713 wurde der bekannte Schriftsteller Jonathan Swift zum Dekan von St. Patrick's. Er setzte sich vor allem für die Armen ein und wurde 1745 in der Kathedrale begraben.
Zwischen 1860 - 1865 fand die größte Renovierung der inzwischen baufälligen Kathedrale statt. Die Guinness Restoration, die von Benjamin Lee Guinness übernommen wurde, kostete über 130.000 Pounds. Dabei orientierte er sich an dem originalen Stil der Kathedrale.
Die Lady Chapel wurde 2012 komplett renoviert und im Jahr 2015 eröffnete der "Discorvery Space" für Besucher im südlichen Querschiff von St. Patrick's Cathedral.
