Auf einem lang gezogenen Hügelrücken breitet sich Montepulciano aus. Immer wieder haben Siena, Florenz und Arezzo das Städtchen belagert, erobert und zerstört. Erst als die Florentiner Vorherrschaft besiegelt war, kehrte Ruhe ein.
Den Corso, der teils steil hinauf ins Zentrum führt, flankieren Paläste wie der Palazzo Bucelli aus dem 17. Jh., der der Krümmung der Straße folgt. An der Piazza Grande fällt die unvollendete Domfassade auf.
Bedeutendstes Kunstwerk im Inneren ist die Liegefigur des Bartolomeo Aragazzi, dem Sekretär von Papst Martin V. Das Grabmonument ist ein Werk von Michelozzo.
Unterhalb der Stadtmauer steht die anmutige Wallfahrtskirche Madonna di San Biagio aus gelb schimmerndem Travertin. Der Renaissance-Zentralbau entstand 1518–45 nach Plänen von Antonio da Sangallo d.Ä.
In Montepulciano laden viele Kellereien zur Weinprobe. Der Lavaboden der Gegend lässt erstklassige Weine wie den Vino Nobile di Montepulciano gedeihen.